1941年4月，南斯拉夫被卷入第二次世界大战，德国和意大利出兵巴尔干半岛，随后联合盟友匈牙利王国及保加利亚王国进攻南斯拉夫，随后遭到支解，旧有克罗地亚省、波斯尼亚地区和斯雷姆等地被组成了服从纳粹德国和意大利的傀儡政权——克罗地亚独立国。其中意大利王国迫使克罗地亚签署条约割让了部分的达尔马提亚地区，匈牙利也取得了巴兰尼亚的北克罗地亚地区与梅吉穆列县等土地，保加利亚则分得了马其顿大部分领土。5月罗马条约签订后，意大利王子艾蒙内公爵被任命为形成上的克罗地亚国王并成为意大利的保护国。克罗地亚领导人安特·帕韦利奇与其领导的法西斯组织乌斯塔沙接掌了独立国的控制权，实施恐怖统治，对犹太人展开迫害、将塞尔维亚人与罗姆人关押到集中营进行种族清洗式的屠杀（尤其着名者为雅瑟诺瓦和斯塔拉·格拉迪斯卡集中营（英语：Stara Gradi?ka concentration camp）。据估计，克国在战前有着名犹太人定居，战后仅9000人幸存，多已被克国当局或德军杀害，要不就是被驱赶到德国。其中有一个位于帕岛的集中及灭绝营于1941年8月因污染当地水源及对待受害者的手段太残酷被当地意大利驻军强制关闭。
轴心军占领后不久，南国境内即出现了抵抗运动，分别在德国、保加利亚占领区及意大利占领区，其中克罗地亚独立国境内最多。1941年6月22日，“第1锡萨克游击支队（英语：Sisak people's Liberation partisan detachment）”于克罗地亚的锡萨克一地成军，为德军在南斯拉夫、乃至欧洲占领区第一支反法西斯抵抗运动军事单位，这一天后来也成了克罗地亚的“反法西斯战争纪念日”。日后出现了由克罗地亚人约瑟普·布罗兹·铁托所领导的共产党多民族反抗军——“南斯拉夫人民解放军”。这支部队在战火中迅速成长，后来在1943年12月的德黑兰会议中获得同盟国的承认。苏联军占领了罗马尼亚王国及保加利亚王国后开始协助反抗军，并得到了盟军的装备、后勤、训练、空中力量的支持，人民解放军同后者于1944年发动了贝尔格莱德攻势，打败了德军，控制南斯拉夫全境，并在1945年5月推进到了德国本土奥地利地区和意大利国界，后于“布雷堡遣返事件”中屠杀了数千名乌斯塔沙战俘和克罗地亚难民。1942年11月26日，为决定战后南国命运，南斯拉夫共产党与其余反抗势力组成“南斯拉夫反法西斯人民解放委员会”，得到战后以民族平等为基础上的联邦制国家之共识，也因此在第一次会议结束后，各地区之民族创建各自的“反法西斯人民解放委员会”，克罗地亚为最早建立该会的地区。1943年6月13日，“克罗地亚反法西斯人民解放委员会（英语：State Anti-fascist council for the National Liberation of croatia）”诞生，宣称成为克罗地亚人民的最高政治机构。1945年4月14日，克罗地亚民族政府成立，大部分成员为共产党人。5月8日，人民解放军开进独立国首都萨格勒布，宣布克罗地亚独立国灭亡。
总计下来，共约有47万克罗地亚人参加了人民解放战争，其中有23万人配有武装。至少有50万塞尔维亚人在二次大战中被独立国的乌斯塔沙所杀，而克罗地亚人（包括武装反法西斯或是与轴心国合作者）也有约20万人死亡。
南斯拉夫共和国至独立
二次大战结束后，克罗地亚以社会主义共和国的身份加入“南斯拉夫联邦人民共和国”，再度成为南斯拉夫的一部分，由“克罗地亚共产主义者联盟”主政，实行一党专制，铁托为国家zuigaolingdaoren。然而自从苏联与南斯拉夫交恶后，原仿效苏联体制的南斯拉夫一改原有的中央集权政府结构，开始积极将权力下放，经济也走上颇富弹性和积极性的“工人自治”模式，也因为如此，在1953至1963年，克国与南联邦其他地区一样，历经一段平稳发展的时期。
然而随着时间的推移，南国社会出现了中央与地方的利益矛盾，而后更是升级为民族问题，克罗地亚人和联邦内人口最多的塞尔维亚人也因为二战彼此的迫害而存在着仇视，广布于经济、宗教、文化等层面，也因此要求更大的自主权。联邦采取的应对方式是以“分裂国家”之名拒绝克国人的要求，相关人员也遭到惩处，更加深克人的不满，部分激进者甚至发起恐怖行动。1971年，克国发生了“克罗地亚之春”事件，三万多名克国大学生罢课，要求联邦修宪、允许克国拥有自己的军队和支配其经济的权力，而联邦政府以镇压方式处理，党内高层遭到清洗，多名参加者被捕入狱、开除出党。即使如此，铁托为安抚情势，还是在1974年发布新宪法，允许各共和国更多的自治权，这一定程度上也达到了“克罗地亚之春”运动的目标，也为后来克国脱离联邦独立提供了法源依据。