天启十八年（1638年）七月初，骄阳似火，酷热难耐，多铎率领着重新整编完毕的113师以及两个团的蒙古骑兵，毅然决然地离开了阿克苏，沿着塔里木河浩浩荡荡地朝着喀什噶尔挺进。
或许是因为济尔哈朗此前对叶尔羌汗国的各个部落秋毫无犯，又或许是各地部落误以为明军分兵之后兵力变得薄弱不堪，总之，多铎的这一路南下可谓是困难重重，天天都要遭受来自各个地方部落的袭击和骚扰。
面对这些不断的袭扰，多铎怒不可遏，但他并未被这些小股敌人所牵制，而是以风驰电掣般的速度，如雷霆万钧之势，迅速攻占了克力宾、巴尔楚克等地，并拿下了沿途的六个部落。
在占领这些部落之后，多铎将部落中的所有老幼不管男女都集中到了塔里木河河畔。这些无辜的人们惊恐地望着眼前的明军，不知道等待他们的将会是什么命运。
然而，多铎却毫不留情，他当着河对岸各部落游骑兵们的面，残忍地将这上万名老幼全部处死在河边。一时间，河边血流成河，惨不忍睹。
不仅如此，多铎还下令将这些人的头颅堆积在一起，在河边搭建起了一座令人毛骨悚然的“京观”。这座“京观”仿佛是对叶尔羌人的一种警告，也是多铎残暴行径的见证。
这一举动虽然彻底激怒了一部分叶尔羌人，让他们对多铎和明军充满了仇恨。但同时，也让一些胆小怕事的人被深深地震慑住了。
在接下来的一段时间里，一直到八月底，多铎率领他的部队终于抵达了喀什噶尔（喀什）。令人惊讶的是，在这漫长的行军作战中，他们竟然没有再遇到任何游骑兵的袭击和骚扰。一切都进行的非常顺利，沿途各部落根本不敢有丝毫抵抗的情况，在多铎还未到来时，要么早早向其投降，要么避其锋芒，逃得远远的。
与此同时，满桂所率领的军队早在七月底就已经抵达了和田地区。然而，让满桂诧异的是，原本应该抵达此地与他会合的两个西藏师，却迟迟不见踪影。面对这种情况，满桂感到十分无奈，他知道，定然是路途中出现了偏差，使得两万大军无法准时抵达。最终，他没有继续等待下去，而是率领麾下的数千名骑兵朝着叶尔羌汗国的都城——叶尔羌进发。
此时，叶尔羌汗国的速檀阿黑麻汗也在紧张地部署着自己的防御。他将汗国剩余的绝大部分兵力都集结在了喀什噶尔周边，以应对可能到来的敌军。然而，当他收到来自和田方向的敌情信报时，惊慌失措的他，做出了一个错误的判断。
由于对敌人的实力和意图产生了误判，速檀阿黑麻汗决定将喀什噶尔前线的部分汗王亲卫军抽调回叶尔羌。他认为这样可以增强都城的防御力量，但实际上，这一举动却给多铎带来了极大的帮助。
汗国最精锐的亲卫军被调回了都城，导致前线的叶尔羌军士气低落。而多铎在沿途所犯下的种种罪状，也让各部落首领对他心生恐惧，担心自己的部落会在战后遭到他的报复。因此，这些部落首领的抵抗意志也变得不再那么坚定。
各部落首领摇摆不定的态度，直接影响到了整个叶尔羌抵抗军。
原本以为将会是一场惊心动魄、异常惨烈的苦战，多铎心中暗自思忖着。毕竟，对方可是拥有五倍于己的兵力啊！然而，令他万万没有料到的是，当他率领大军真正发起进攻时，那看似强大的抵抗军竟然如惊弓之鸟般四散逃窜，毫无还手之力，瞬间就被击溃了。
这场出人意料的胜利让多铎轻而易举地攻占了喀什噶尔。在接下来的半个月里，多铎代表明朝廷广发邀请函，将喀什噶尔周边数十个大小部落的首领们都召集到了他的大营之中。
接到消息的部落首领们自然不敢怠慢，纷纷带着丰厚的礼物前来拜见。他们心中都清楚，多铎如今可是手握重兵，且刚刚取得了一系列辉煌的胜利，其势力如日中天，所以根本无人敢不听号令。
当这些部落首领们进入大帐后，他们一眼就看到了端坐在主位上的多铎。这位年轻的将领浑身散发出一种威严和霸气，让人不禁心生敬畏。几十个人站在那里，大气都不敢出，只是默默地注视着多铎，等待着他发话。
多铎也没有跟他们过多寒暄，直截了当地提出了自己的三个要求：首先，所有部落必须向大明投降；其次，要集结兵力并提供粮草支援；最后，还要全力配合明军攻占叶尔羌城。
这三个要求一提出，现场的气氛瞬间变得凝重起来。几十个首领面面相觑，你看看我，我看看你，谁也没有立刻回应。一时间，整个大帐内鸦雀无声，陷入了一片令人尴尬的冷场。
多铎冷笑一声，大喝一声，随便指了一个首领。随后，一队卫兵不由分说，便将此人拉出帐外斩首。
最后多铎当着几十个部落首领的面，直接下令将该部落不管男女老幼全部屠了一个遍。
这下子，整个大帐轰的一声，炸裂开了。
侥幸躲过一劫的各个首领，赶紧跪倒表示愿意臣服大明，并发下重誓，立马回去整军配合多铎攻占叶尔羌城。
多铎呵呵冷笑一声，便挥手打发这些人回去准备了。
三日后，多铎领着四万余联军兵发叶尔羌城。
经过半个月的行军，四万联军于九月中旬抵达叶尔羌城下。
而此时，满桂早已领兵与速檀阿黑麻汗在城外交手数次。
多铎于满桂见面之后，便将大军的指挥权全部移交给了满桂。
满桂在自己的帐中接见了几十名叶尔羌部落首领，并许诺城破之后，他和多铎分文不要，全部分给有功之臣的承诺。
随后的十日间，三万多叶尔羌人背靠明人的迫击炮，对叶尔羌城发动了数十轮攻势，均被城中守军击退，攻守双方死伤数万。
为了保存实力，满桂最后许下了只要助明国攻破叶尔羌城，他必定上书朝廷给有功的部落首领赏赐明国爵位。
相比起城中的财富，明国的爵位对这些番外之邦更加具有吸引力。
在经过一段时间的准备之后。十一月初，五万叶尔羌部落军顶着鹅毛大雪，对都城发动了一轮又一轮的攻势。
几十名彻底投靠明人的部落首领更是亲临前线。
在付出了两万余伤亡之后，部落军终于攻破了叶尔羌城。
城破之后，速檀阿黑麻汗全家在汗王宫中举火自焚。阿布都拉哈汗率残部逃入了帕米尔高原，于天启二十年（1640年）死于于吉尔吉斯人的纷争中。
天启十八年（1638年）十二月初，叶尔羌汗国灭。